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发展准确定量技术 揭示人类代谢表型——访复旦大学人类表型组研究院唐惠儒教授

蓝冠信息网 2020/05/22 11:04:29 点击 589 次
[导读] “对我国的代谢组学而言,发展才是硬道理。当行业经过蓬勃发展后,则更加需要重视发展的质量,重视长久的可持续协调发展。”

随着人类基因组计划工作的完成,生物医学研究进入“后基因组时代”,科研界将关注点拓展至基因型与表型的关联。随着基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学等研究方法的不断发展及相关研究的深入,“表型组及表型组学”的概念应运而生。相对于基因组学,人们对表型组学还比较陌生。

那么,表型组学是如何诞生的?其研究对于生命科学的意义是什么?其中代谢分子表型的主要研究内容有哪些?带着这些问题,近期蓝冠信息网编辑特别采访了复旦大学人类表型组研究院的唐惠儒教授,与他进行了深入的交谈。

唐惠儒.jpg

复旦大学人类表型组研究院唐惠儒教授

表型组学与“国际人类表型组计划”

表型组是生物体形态、功能、行为、分子组成规律等所有生物学性状的集合,是生物体内除基因组外的另一半生命密码。表型组研究贯穿微观和宏观表型,研究基因与环境因素相互作用而影响表型形成的原理机制,寻找健康特征及疾病发生发展的表型组规律,为生物医学研究及应用提供新突破口。

相较于其他组学,表型组学是如何诞生的呢?唐教授娓娓道来:“回顾生命科学过去上百年的研究历程,其主要目标是要回答一个问题,即基因与表型的关系。早期,人们只聚焦一个表型对应一个基因,或者一个基因对应一个表型。然而诸多研究发现,一个基因可以对应多个表型,反之,一个表型也可以与多个基因有关。因此,生命科学研究的关键问题之一,便成为‘多个基因(基因组)与多个表型(表型组)’的关联规律。表型组包括宏观与微观表型,宏观表型必定有内在的微观表型(如分子表型),而分子表型则包括蛋白质组、代谢组等信息。”

那么,基因与表型的关系受到哪些因素影响?唐教授举了个例子:人类学研究早就告诉我们人类起源于非洲。然而,前往欧洲和来到亚洲的人类却在外观上(即宏观表型)呈现显著的差别。换言之,迁徙至欧洲和亚洲并在当地繁衍生息的过程中,人类的面部结构、身体结构等都或多或少发生了改变,这是为何?“这应该与环境因素影响有关”。唐惠儒教授表示:“表型组正是由基因组和环境因素相互作用形成的,而两者具体如何相互作用,目前尚不十分清楚,也恰好是我们想要解析和搞明白的问题。”

在科学家多年反复研究论证的基础上,“国际人类表型组计划(一期)”项目于2017年正式在上海启动。该项目由复旦大学联合中科院上海生命科学研究院、上海交通大学、上海市计量测试技术研究院等共同承担,是上海首批市级科技重大专项之一,国内外百余名科学家已经投身其中。项目将针对人类表型组在物理、化学和生物功能等多个层面的跨尺度、多维度特点,建立配套研究平台,制定我国人群的表型组标准化技术体系,构建中国健康人群表型图谱及数据库。

解答基因和表型的内在机制 聚焦代谢分子表型解析

“我们目前的核心任务是研究分子表型,通过与其它微观表型组及宏观表型组的相关性定量分析,解析内在机制,深入认识宏观表型由哪些分子表型导致,也用分子表型预测未来将有怎样的宏观表型。”唐惠儒教授说到,复旦大学十多年来逐步建立了20余万人的泰州纵向人群队列并持续跟踪研究,发展了人类表型测量的系列技术方法与表型检测技术。事实上,研究院相关的研究还在继续进行着。”唐惠儒教授告诉编辑,一期计划的第一个目标就是要明确“健康人”的定义。如何定义“健康”,我们首先需要“测量健康”,通过大队列获得健康人群的分子表型图谱。为实现这个目标,需要建立2万个以上表型组相关的可定量检测指标,便于更精确地描绘人体的整体状态。

“我的团队主要研究对象是代谢表型组,也就是小分子代谢物的定量组成及变化规律。通过结合核磁共振波谱、质谱及量子化学计算等多种技术,我们能够准确测量人类血液、尿液和唾液等样品中代谢物的绝对结构,定量它们的浓度及其变化规律。”唐惠儒教授透露其目标是定量测量2000-3000种小分子代谢物,当然该种类数还有望进一步突破。显而易见,新技术方法体系是实现目标的基础。

量体裁衣 打造精准测量质谱平台

由于不同的分析技术各有利弊,且代谢组异常复杂,单一工具并不能满足绝对定性和绝对定量的要求。因此,发展建立适合该研究目标的代谢表型组定量测量和分析新技术体系,极具挑战但必不可少。

不久前,Nature杂志发表了唐惠儒教授课题组与徐国良院士团队等的合作研究成果。他们建立了准确鉴定微量完全未知代谢物绝对结构的新技术,并使用该技术确定了两个完全未知的微量物质绝对结构,发现了一种全新的核酸修饰,进而阐明了修饰机制与可能的功能。该技术大大降低了准确鉴定小分子物质绝对结构的所需样品量,突破了10微克瓶颈,解决了代谢表型组精准分析面临的其中一个挑战。

为满足代谢分子表型精准定量的需求,研究院“量身定制”了代谢组分析的专用质谱平台。唐惠儒教授表示:“就代谢组精密测量而言,我们的核心目标是方法的稳、准、敏、快、简。质谱仪器的灵敏度、稳定性是我们优先考虑的关键指标。超灵敏、超高通量的测量方法更是我们工作的‘刚需’。我们的研究涉及数十万份样本,任何分析时间的节约、效率的提高、成本的降低都是十万分重要的。基于这一系列考虑并通过实际样品的系统而严苛实验评判,我们设计并引进了多台套质谱仪建成了硬件平台。”

实验室.jpg

复旦大学人类表型组研究院精准定量质谱平台

“在这个平台上,我们研发所需技术和方法。譬如,我们开发的方法在10分钟内能够测得2000多种代谢物的绝对浓度(单位为微摩尔每升),所有代谢物的定量灵敏度达到亚飞摩尔量级。这些技术的突破,也能够在更为广泛的领域推广应用。”唐惠儒教授说。

“我们研发的技术必将挑战当今最优秀仪器的性能极限,对仪器提出全新要求并倒逼仪器硬件能力的提升,进而推动我们研究的深入,使仪器技术与分析方法再出现‘质的飞跃’。”唐惠儒说,“上述两方面的相互促进与推动,也是中国科学家团队和仪器公司合作的现实需求与潜在方向,我们期待着这样的深入合作携手与共同发展。”

代谢组学发展“日新月异” 光明未来值得期待

唐惠儒教授深耕代谢研究领域三十余年,他认为,“代谢组学从1999年诞生至今,经历了21个春秋。这个依然朝气蓬勃的学科发展迅猛。虽然我国的代谢组学研究略晚于国际同行,但经过全国一批优秀科学家们的勤勉努力,发展迅速且成绩卓著。目前的我国的代谢组学研究水平已经在很大程度上‘比肩’国际水平。当然,我国的代谢组学事业任重而道远,前景看好而任务艰巨。目前我们依然存在从业人员体量整体偏少、整体研究水平亟待提高、国家层面重视不够、经费支持严重不足等问题。”唐惠儒教授感叹道。

因此,唐教授认为人才培养依然是科研院所及相关学会的责任。成立于2018年的中国生物物理学会代谢组学分会,将重点关注行业的人才培养、研究水平提高、规范化、标准化等问题,通过定期举办学术会议、讲习培训班、陆续推出行业标准等一系列举措,促进我国代谢组学领域的进一步深入发展。

 “对我国的代谢组学而言,发展才是硬道理。当行业经过蓬勃发展后,则更加需要重视发展的质量,重视长久的可持续协调发展。”唐惠儒告诉编辑,“代谢组学是新兴学科,各层面具有战略规划的前瞻性支持面与力度还有待改善。有史以来的科学实践不断表明,任何学科的大发展均始于新技术的重大突破,代谢组学也绝不会例外;新技术体系的建立与深入发展显然是从业者的一个核心任务。这个新技术体系自然包括仪器新技术的研发突破。”

唐惠儒认为,代谢组学的应用前景广阔,潜力可期。无论是生命过程的分子基础、病理生理的机制、药理与毒理的生物化学基础,还是环境健康与环境毒理,或者复杂体系的变化规律与质量控制等,都是代谢组学的应用领域。代谢组学在疾病的临床诊断、预后及有效干预等方面也必将为精准医学的实践提供重要关键技术。


采访编辑:万鑫

[来源:蓝冠信息网]  未经授权不得转载
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